天花的潜伏期为10~14天（7~19天），患者感染天花病毒后，病毒先在呼吸道内繁殖，然后迁移到区域淋巴结。原发性病毒血症无症状，在感染后3~4天后，病毒可进一步迁移到脾脏、骨髓和远端淋巴结。继发性病毒血症发生在感染后7~11天，随后出现发热、头痛、背痛和极度疲乏，然后出现斑丘疹，逐渐变成水疱、脓疱，然后脓疱结痂，脱痂后留下瘢痕。
根据皮疹的形态，可分为普通型、改良型、扁平型、出血型和变异型。
典型病程（大天花）
潜伏期：无症状。
病毒样侵入期：
表现为突然开始的高烧、寒战、头痛、背痛、关节痛、乏力等流感样症状。
状态期：出现斑丘疹，首先发生在口腔、面部和手臂，然后迅速扩散到躯干和腿部。斑丘疹迅速溃烂，第3天变成水疱，第7天发展为脓疱，之后结痂。
干燥期：
如果患者存活下来，在第10~12天会有一个干燥期，这时痂脱落，并留下永久性的疤痕。
典型天花死亡病例中，患者多于病发后的10-16天内死亡，死因可能为不正常的免疫复合物、失控的免疫反应或严重的病毒血症。在发烧后5-7天内死亡的出血型天花病人，死因通常为心衰竭（有时也包括肺水肿）；那些在8-10天后逝世的后期死亡病人，则多因持续性病毒血症、血小板严重流失及免疫力过于虚弱而死。恶性天花的致命原因如同严重皮肤烧伤，病人临死前都会出现体液、蛋白质与电解质的过度流失，以及突发性败血症。
类天花的症状
19世纪在南非和美洲中部曾发生毒性较弱的天花流行，死亡率为1%，这种毒性较弱的天花被称为类天花（也叫亚天花、小天花）。其初始症状与天花相似，但不那么严重和广泛。
出血性天花的症状
大约5%~10%的人感染了天花病毒后出现出血性或恶性（扁平型）皮疹，典型表现为融合的扁平非脓疱性皮肤病变及皮肤和（或）黏膜出血，几乎总是致命的（致死率97%），患者往往在侵入期的第一个24小时后出现器官衰竭症状而死亡。